Hầu hết các ung thư gan không có nguyên nhân rõ ràng. Một số vi rút gây viêm gan mãn tính có thể gây ra ung thư gan. Ung thư gan cũng có thể xảy ra khi các tế bào gan đột biến trong ADN gây ra các tế bào phát triển mất kiểm soát và hình thành một khối u ác tính.

• Thủ phạm chính gây nên bệnh ung thư gan là virus viêm gan B. Người bị nhiễm viêm viêm gan B có nguy cơ cao gấp 200 lần so với người không bị nhiễm loại virus này.
• Uống rượu kéo dài dẫn tới xơ gan là nguyên nhân thường gặp nhất của ung thư gan trên toàn thế giới. Những người bị xơ gan do rượu nếu ngừng uống khoảng 10 năm thì sau đó cũng tiến triển tới ung thư gan. 
• Thực phẩm dự trữ trong môi trường nóng và ẩm dễ sinh ra một loại nấm gọi là Aspergillus flavus, loại nấm này sinh ra Aflatoxin, là chất được biết gây ung thư mạnh trên thực nghiệm. Ung thư tế bào gan cũng xuất hiện ở trên 30% bệnh nhân bị ứ sắt có tính chất di truyền. 
• Tại Việt Nam, hậu quả của chiến tranh để lại với hàng triệu tấn chất độc màu da cam có chứa chất Dioxin cũng là một yếu tố nguy cơ chính gây nên căn bệnh này.